公元前141年，安息军队攻占了塞琉古在两河流域最重要的城市底格里斯河上的塞琉西亚，巴比伦尼亚亦归入安息版图。密特里达特一世又从大夏手上取得了木鹿城等重要城市，在他的晚年，安息国已经成为东起中亚西南部，西至两河流域的庞大帝国。
趁着塞琉古王朝内部混乱之际，米特里达梯一世继续蚕食它的东方行省，包括米底亚和美索不达米亚。大约在公元前141年或140年，米特里达梯一世侵入巴比伦，驱逐塞琉古王朝总督，宣布自己为巴比伦国王。
公元前139年，安息军队在战斗中俘获叙利亚国王德米特里二世。米特里达梯一世进而征服埃里迈达、培尔西达和巴克特里亚，后者当时正遭到大月氏人的入侵。连亚美尼亚也处于米特里达梯一世的统治之下。由于米特里达梯一世的东征西讨，使得安息帝国迅速崛起，这时帝国西以幼发拉底河为界，与西方最强的罗马帝国对峙；东北与康居和大月氏相接；东南占有坎大哈，远抵身毒国边境。成为当时世界上的几个头等大国之一。
公元前130年，塞琉古王安条克七世破釜沉舟，集中全国的兵力攻打安息，战争开始时塞琉古军队曾攻入米底，然而好景不长，到了第二年安条克七世于米底被起义的人民所杀，米底及两河流域重新归入安息版图。
在之后的密特里达特二世统治初期，东方的塞种人西进，安息帝国阻挡了他们前进的脚步，并迫使他们南下到了锡斯坦等地。
安息于公元前115年全部占领了木鹿绿州，使得安息东方的边界一直达到阿姆河西岸。到了公元前一世纪初，安息帝国的大军再次向西北扩展，直至亚美尼亚。至此，塞琉古帝国只剩下叙利亚一地，夹在西面的罗马及东面的安息之间苟延残喘。
安息建国后，随着国土的不断扩张，其都城也屡次搬迁。公元前147年迁都埃克巴坦那。公元前90年迁都至如今的安息都城泰西封。
大约在公元前63年，罗马帝国最终消灭了塞琉古帝国，在那里建立了叙利亚省及犹太省，边界直接与安息接壤，从此安息便开始直接面对满怀敌意的罗马帝国。公元前53年，罗马统帅克拉苏率领五万大军强行渡过两国的边界幼发拉底河，向安息帝国发动了大规模的进攻，结果在安息人的巧妙安排下，克拉苏轻敌冒进，最后在卡尔莱大败，罗马大军全军覆没，而克拉苏更是被安息人活捉之后，安息人恨其贪婪，便将溶化后的金水灌入其喉咙之中将其杀死。在此后的数百年间，充满仇恨的两国战争不断，庞大的战争开销也因此大大削弱了两国的实力。
公元一世纪，安息帝国东方的贵霜帝国出现，迫使安息的东北国境退出了阿姆河西岸。而在帝国的西面，罗马皇帝图拉真于公元114-116年率军亲征，大败安息，占领了亚美尼亚及两河流域，并在那里设立了罗马帝国的行省。公元117年，图拉真逝世，他的者哈德良竟然放弃了这些行省。公元161年，安息军队大举入侵罗马统治下的叙利亚，形势一度逆转，但随后罗马人展开反击，很快便重新夺走了亚美尼亚，并于公元1165年再次占领两河流域，但很快又被安息夺回，双方始终未能守住胜利。此后安息仍然不断与罗马开战，使得本就捉襟见肘的国力更是日渐衰落，而贵霜内部由于并不是一个高度集权的帝国，因此很多小国看到安息帝国已经成了昨日黄花，便也开始闹起了独立。而更糟糕的是王室内部为了王位之事，亦经常产生纠纷，也就在这个时候，安玄大师与安世高王子离开了安息前往大汉，此后安息的情况由于两国路途遥远，消息闭塞，因此安玄大师也无从知道了。